Juno的CAR-T细胞产品JCAR017治疗高风险DLBCL持久有效

2018年3月22日/医麦客eMedClub/--在近期刚刚举办的2018ASCO-SITC临床肿瘤免疫学研讨会上,JeremyS.Abramson博士报导了Juno公司的CAR-T在研产品lisocabtagenemaraleucel(liso-cel;

JCAR017)最新的临床研究结果。其在治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者中显示出有效且持久的反应。

在这项名为TRANSCEND的试验中,8名患者在门诊接受了liso-cel治疗,也就意味着需要更少的住院天数,并且患者没有经历严重的细胞因子释放综合征(CRS)事件。

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另外,由TanyaSiddiqi博士提供的接受liso-cel治疗的DLBCL群体的单独探索性分析发现,高肿瘤负荷和一系列炎症生物标志物与高嵌合抗原受体(CAR)T细胞扩增和更高比率的CRS和神经毒性相关。

由麻省总医院癌症中心淋巴瘤项目临床主任Abramson提供的最新结果显示:liso-cel治疗复发/难治性DLBCL患者的总体有效率(ORR)为81%(95%CI,62%-94%),完全缓解率(CR)为63%(95%CI,42%-81%)。在高风险DLBCL患者中,早期的总生存(OS)数据令人鼓舞,6个月的总生存期(OS)为86%(95%CI,73%-93%) ,在CR患者中提高至94%(95%CI,78%-98%)。

TRANSCEND是一项包括3个剂量队列的多中心无缝设计关键试验。入组患者接受的liso-cel治疗,是一种具有4-1BB共刺激结构域的以CD19为靶点的CAR-T细胞产物,其被配制为精确1:1比例的CD4阳性和CD8阳性CAR-T细胞。

两种剂量水平(DL):单次或双次剂量的5×107个细胞(DL1)和单次输注的1×108个细胞(DL2)。根据剂量结果,研究了2个剂量扩展队列:DL1和DL2作为单次输注,之后DL2进入到DLBCL的关键队列。来自Abramson的I期研究中的所有91位患者的数据以及核心DLBCL亚组中治疗的67位患者的数据。

在入组临床研究是,患者首先接受白细胞分离术进行CAR-T细胞的制备。在接受liso-cel输注之前,使用氟达拉滨和环磷醯胺的淋巴细胞清除化疗3天,然后在接下来的2至7天后回输liso-cel。

关键群体既可以是从泸泡淋巴瘤(FL)转化而来的初始DLBCL(denovoDLBCL),也可以是高级别(double/triple

hit)B细胞淋巴瘤。包括之前接受过干细胞移植(SCT)的患者。不包括先前接受同种异体移植的患者。Abramson表示,在140名患者中  ,只有2例无法制造liso-cel产品,共有108名患者最终接受了liso-cel治疗,其中91名可评估(45名在DL1单剂量队列,6名在DL1双剂量队列,40名在DL2队列)。

在DLBCL队列(完整和核心数据集)中,中位年龄约为60岁(范围20-82),36%≥65岁 。在核心分析组中,76%的患者为初始DLBCL(denovo

DLBCL),25%的患者是从FL转化而来。在完整的数据集中,患者先前的治疗方案的中位数为3,并且多达12 ,其中三分之二的患者被定义为化疗难治 ,51%的患者从未经历过CR(完全缓解)。全数据集中有43%的患者接受过SCT(干细胞移植),其中大部分是自体的。

在全剂量水平下,ORR为74%(95%CI,63%-83%),CR为52%(95%CI,41%-63%)。在核心DLBCL人群中,接受DL2剂量治疗的患者ORR为81%,63%获得CR,接受DL1剂量治疗的患者ORR为76%(95%CI,59%-89%),47%(95%CI,30%-65%)获得CR。对于整个核心DLBCL人群队列,中位持续缓解时间为9.2个月 ,但目前在CR的患者中尚未达到。

在3个月时经历缓解的所有高危人群中,包括具有双重或三重感染,以前从未达到过CR和化疗难治性疾病患者。

Abramson说:「我们优化的商业化产品的完整制备时间不到21天。」

仅发生1例严重CRS事件

安全性方面,几乎没有观察到3/4级毒性,全部队列中任何级别CRS的发生率为35%,91例可评估患者中仅1例发生严重CRS 。19%的患者中观察到神经毒性,12%的患者经历了3/4级的神经毒性。Abramson说,DL1和DL2剂量队列中的CRS或神经毒性没有增加,因此也验证了关键人群的剂量水平的选择。

未观察到5级CRS或神经毒性事件,但存在2个5级治疗紧急不良事件,其中一个与感染性休克无关,另一个是弥漫性肺泡损伤。

CRS的中位发作时间为5天,神经毒性的中位发作时间为10天。基于较低的总体发病率以及发病的事件,研究人员认为支持对该产品的门诊治疗的进一步探索。

截至数据时,8名患者已经在门诊接受了liso-cel治疗。在整个剂量限制毒性期间,一名患者仍然在门诊进行治疗。其他7人因发烧而入院,其中6人发烧归因于1/2级CRS。只有1例CRS需要使用tocilizumab(Actemra)治疗。值得注意的是,当在门诊接受liso-cel治疗时,平均住院天数仅为9.3天 ,而住院治疗则长达15.6天。

基线(在接受淋巴细胞化疗清除术前)特征似乎增加了核心人群中CRS和神经毒性的风险 ,包括乳酸脱氢酶水平>

500U/L,肿瘤负荷高。希望之城国家医学中心的血液学家/肿瘤学家Siddiqi表示,在具有这两种特征的患者中,CRS率为77%,神经毒性率分别为54%。而不具备这两种特征的CRS率为19%,神经毒性率为11%。

与DL1相比,在DL2剂量组中观察到增加的CAR-T细胞扩增率,以及在没有增加毒性的前提下,表现出了更好的应答率。她表示,CAR-T细胞增加的趋势是更高的肿瘤负荷和炎性细胞因子水平基线。类似地,在具有更强扩增能力的T细胞中,细胞因子白细胞介素(IL)-7、IL-15、炎症蛋白-1-α中的巨噬细胞和肿瘤坏死因子-α的基线水平也更高。

Siddiqi说:「不仅仅是基线肿瘤负荷 ,而且炎症状态基线更高似乎也会影响患者经历任何级别的CRS或任何级别的神经毒性。初步建模数据表明,CAR-T细胞扩增可能存在一个理想的治疗窗口,其中毒性受到限制,但有效性会得到优化。也就是说,如果可以确定CAR-T细胞扩增较低或较高患者经历不良反应的可能性风险,就能够制定策略使患者的T细胞扩增速率达到合适的最佳窗口。

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